摘要： 隨著我國老齡化的不斷進展,存在認知功能障礙的人群逐年升高,從發病起始的記憶力減退到影響自身的日常生活能力和生活質量,其進展速度日益加快,不僅影響患者本人及家屬的日常生活,對社會亦是一種負擔。而這種介于正常認知的減退和臨床癡呆之間的這種非正常狀態被稱作輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI),輕度認知功能障礙在發病早期其臨床癥狀尚不明顯,易與老齡化、記憶力下降等情況混淆,容易忽視,待其癥狀進一步加重,才被重視,臨床通過一系列檢查進行明確診斷,但是對于該病的治療臨床上尚未出現統一的方案,各國學者仍在不斷的探索新的治療方法(不僅是藥物,更包括物理療法等)來預防、治療以及延緩其進展為癡呆,雖然治療該病的藥物種類較多,但是目前臨床并沒有針對輕度認知功能障礙的首選藥物或治療方案,再者,輕度認知功能障礙的預后也可出現不同的狀態,可逆性差,并且進一步轉化為癡呆(Alzheimer disease,AD)的可能性較高,每年以10%-15%的比例進一步轉化為癡呆(AD)。對最近幾年輕度認知障礙(MCI)的基本概念、流行病學、發病原因、發病機制(包括西醫發病機制以及中醫辨病辯證)、臨床分型、診斷方法、診斷標準、臨床表現和治療(包括西醫治療以及中醫辨證論治)的臨床研究進展做一綜述。
關鍵詞： 輕度認知功能障礙; MCI; 癡呆; 中西醫結合治療; 藥物治療; 物理療法; 綜述; 研究進展;
Abstract： With the aging in China,the number of people who have cognitive impairment is rising year by year.From the decline of memory at the beginning until the disease influence on the people's daily life ability and quality,the speed of its progress is increasing rapidly.It not only affects the daily life of patients and their families,but also is a burden to the society.This abnormal state between the decline of normal cognitive and clinical dementia is called mild cognitive impairment( MCI).Its clinical symptoms are not obvious in the early stage.It is easily confused with aging of people and memory decay and is also overlooked easily.To be further aggravated,this disease will be more serious.The clinical diagnosis is clear through a series of examinations.However,there is no unified treatment plan of the disease.Scholars all over the world are still exploring new treatment methods( not only drugs,but also physical therapy) to prevent,treat and delay its progress.Although there are many kinds of drugs to treat the disease,at present,there is no preferred drugs or treatments.Furthermore,the prognosis may be different with poor reversibility and it is more likely to turn into dementia.Every year 10% ～ 15% of them are further converted into dementia.In this paper,there is a summary of the basic concepts,epidemiology,etiology and pathogenesis( including pathogenesis of western medicine and syndrome differentiation of traditional Chinese medicine) in recent years.
Keyword： mild cognitive impairment; MCI; dementia; integrated traditional Chinese and western medicine; drug therapy; physical therapy; review; research progress;
輕度認知功能障礙[1](Mild Cognitive Impairment,MCI)的概念是在1996年由Petersen提出，被定義為一種處于正常認知衰減與疾病癡呆之間的臨床狀態，亦稱作記憶能力、語言能力、視空間能力、計算力和理解力等多種認知功能障礙癥狀集合[2]。根據患者損害區域的不同，將MCI主要分為單個或多個記憶認知區域障礙、單個或多個非記憶認知障礙等4個亞型，其中單個記憶認知區域損害主要進展的結果為阿爾茨海默病，是4個亞型中最為常見的類型，非記憶認知領域相對保持完整。我國MCI的發病率高達14.7%[3]。所以對該病的早期識別、早期診斷、轉化預測及進行不同的干預治療具有重要的臨床意義。本研究對于近年來輕度認知障礙進行系統性的概述、分析?！?
1 、流行病學調查
隨著年齡增高，MCI患病率呈遞增趨勢，根據2017年AAN輕度認知功能障礙實踐指南[4],60～84歲患者，以每4年為1個年齡階段MCI的患病率分別為6.7%,8.4%,10.1%,14.8%和25.2%,MCI同與之相對應的對照組比較，進一步進展為癡呆的風險較高。根據我國大樣本調查結果[3,4,5]，每年輕度認知功能障礙患者中進展為AD的患者大約有10%～15%，大約有1/2的MCI患者每3～4年就會進一步發展為癡呆，專家提出在我國AD患者中約2/3的是由MCI進展而來[5]，而且健康老年人以1%～2%的轉變率進展為阿爾茨海默病[6]。因此早期發現MCI有助于更早地預防并診斷阿爾茨海默病(AD)，進而減緩疾病進展。
2、 發病原因及發病機制
2.1、 發病原因
MCI有多種影響因素，以心臟病、高血壓等血管因素[7,8,9,10]，腦卒中后的腦白質病變等疾病因素[11]，基因突變等遺傳學因素[12]，人體臟器功能不全等系統性疾病為主要因素，次要因素包括代謝方面、創傷方面、中毒、感染方面、內分泌方面、營養缺乏方面等疾病[13]。此類研究顯示患者的性別、婚姻生活、文化底蘊、生活方式及水平等也與其密切相關[14]。
2.2、 發病機制
2.2.1、 西醫病機
現代醫學認為tau蛋白異常、β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)、膽堿酯酶系統的異常、氧化應激等[15]四個方面為MCI的主要發病機制。ApoE￡4基因突變[16]導致神經毒性過渡積累，形成了Aβ，Aβ沉積則形成老年斑，老年斑則是該病典型的病理[17];神經纖維纏結是由于tau蛋白異常后導致神經元細胞的結構及功能發生改變而形成，是該病的另外一種病理改變，其結果導致細胞死亡，最終喪失功能。相關研究顯示載脂蛋白(Apolipopro-tein,ApoE)是MCI轉化為癡呆的預測因子，且與該蛋白的基因多態性相關[18,19]。
2.2.2、 辨病辨證
中醫四診合參，結合臨床發病特點，屬“健忘”范疇[20]?！鹅`樞·經脈》曰:“人始生，先成精，精成而腦髓生”，其含義為腎精不足，精無以成，腦髓無以生，髓?？仗?，腦失所養，功能失調，故出現遇事善忘、反應遲緩等癥狀。《醫學心悟·健忘》記載:“腎主智，腎虛則智不足”，同時也說明腎精虧虛也會影響智力的改變。田金洲等[21]研究表明MCI的最常見的中醫證候是腎精虧虛型。陳黎明通過研究后認為腎虛精虧是MCI主要的發病本質，而最開始出現的病理證型為腎虛血瘀型，本虛標實，二者互為因果，導致人體各組織器官加速衰老，從而加重大腦的老化。
3 、臨床診斷
3.1、 診斷方法
臨床上廣泛應用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[22]和簡易精神狀態檢查表(MMSE)[23]來診斷并研究輕度認知功能障礙患者的認知功能，前者最為常用，但是相關研究表明該量表對MCI患者和早期癡呆的篩查敏感性較低[24]，故主要篩查輕度認知功能障礙和血管性認知障礙的工具為MoCA[22]。提示性回憶測試、畫鐘測驗等方法也可用于評估患者的認知功能，目前尚無數據支持其對MCI的篩查敏感性和準確性[25]?！?
3.2、 診斷標準
目前對于輕度認知功能障礙的診斷并無統一。
3.2.1、 Petersen診斷標準
(1)記憶功能受損為主;(2)日常生活不受影響;(3)整體認知功能正常;(4)記憶減退的程度與年齡不符;(5)臨床尚且不能診斷為癡呆。
3.2.2、 阿爾茨海默病學會和美國國家衰老研究所(2011)
(1)與患者相關人員以及專業醫生等擔憂患者的認知變化;(2)單一或多個認知區域同時受損;(3)日常生活尚且獨立;(4)排除癡呆。
4 、臨床表現
記憶及其他認知功能的下降。可能出現焦慮、抑郁、淡漠、易怒等癥，少數MCI患者亦可出現行為活動的異常、欣快感等精神障礙類癥狀。
5、 治療
5.1、 治療原則
5.1.1、 西醫治療
AAN指南指出[26],MCI是一組異質性人群，要根據三級預防的原則進行治療，首先早期發現并控制潛在的危險因素，診斷明確后根據病因或癥狀進行治療，一旦無法根治疾病時，延緩病情的繼續發展。
5.1.2、 辨證論治
流行病學研究表明，腎精虧虛證與MMSE、MOCA評分均呈顯著負相關性，故在治療方面，重視填精補髓，補益虛損[27,28]。并且針對輕度認知功能障礙，中醫主要辨別虛實，虛證則以補益為主，痰瘀互結則以化痰活血為主。胡科等[29]運用健腦補腎丸，黃小波等[30]運用腦康Ⅱ號，李群偉等[31]運用加味地黃飲子湯等治療MCI，其病機均為腎精虧虛型。相關藥理研究發現[32,33]，補腎類中藥對腦內神經遞質具有調節功能，還有抗氧化、損傷，降低腦組織中5-羥色胺的含量等一系列功能，減慢患者大腦衰退的速度，改善患者學習記憶等能力。楊承芝等[34]總結其治療老年認知損害經驗，概括為“補腎化痰活血”三法六字，強調腎精虧虛、髓海不充是發病基礎，補腎填精應貫穿該病治療始終，達到“氣血條達”的治療境地。
5.2 、治療方法
5.2.1 、一般治療
對患者的生活行為進行干預、適合患者的身體方面的鍛煉、適量的社交及益智的活動、認知訓練等?！ ?
5.2.2 、西醫治療
治療該病的主要方法，將治療方法分為改善癥狀類和調節疾病類。但臨床目前無FDA批準的首選藥物。(1)對因治療，相關藥物文獻提示，他汀類藥物可促進膽固醇穩態恢復[35]，從而降低心腦血管疾病誘發輕度認知功能障礙的發生發展[36]，阻止患者的認知功能的進一步降低;營養不良的患者可針對其缺乏的物質予以營養補充劑，例如維生素、葉酸缺乏時，予以補充喋酰谷氨酸和維生素[37];中風后的MCI則積極治療原發病，防止認知的進一步下降[38]。根據患者病情及體質的差異予以個體化的治療方案，進行療效監測。(2)對癥治療，膽堿酯酶抑制劑通過減少膽堿酯酶的失活而改善患者認知的療效明確[39]。研究[40]數據表明鹽酸多奈哌齊在改善MCI患者的認知能力方面療效顯著，在干預輕度認知功能障礙治療初始1年內，可降低MCI進展為癡呆的轉化率[41];因為谷氨酸濃度的病理性升高導致的認知功能降低的患者可通過美金剛(離子型谷氨酸受體拮抗劑)進行治療[42];麥角生物堿類制劑[43]加強腦部蛋白質生物的合成，改善患者大腦功能;奧拉西坦等腦細胞代謝復活物[44]能降低NSE水平，從而提高患者的認知功能;銀杏葉制劑對延緩正常老年人記憶力有輕微作用，但不無法抑制MCI轉化成癡呆[45]。總的來說，對于MCI的治療專家各執己見，目前尚無制定統一的治療指南，相關治療方案皆參考AD的治療，以改善患者障礙、延緩其進展為癡呆為主要原則。(3)物理療法，重復經顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magneticstim-ulation,r TMS)的主要功能是增加大腦皮層興奮性，改善認知障礙[46]，是一項對大腦無創傷性的刺激技術。國外學者[47]研究發現此項技術對額葉皮質下白質損害的修復效果甚佳，促進其生長，提高患者的再認、再學習能力以及記憶能力。萬佳佳等[48]研究結果同樣揭示r TMS可以明顯改善MCI患者的認知以及記憶能力。r TMS治療MCI效果理想，并且能夠延緩MCI轉化為AD。KARSSEMEIJER等[49]進行了相關的隨機對照試驗，試驗分析中發現，認知改善配合體育鍛煉對患者認知水平的提高明顯優于單一的認知改善。大量研究顯示[50]不同的運動方式對不同的認知領域均有一定的改善?！?
5.2.3 、中醫治療
(1)中藥治療，中醫四診合參、辨證施治，藥物治療具體包括中藥湯劑、中成藥等。俞華等[51]研究從心、腎論治MCI，結果顯示相比單純藥物治療，在縮短該病治療周期方面，中醫綜合治療輕度認知功能障礙的臨床效果顯著。鐘劍等[52]在治療輕度認知功能障礙的患者時，將患者隨機分為對照以及治療組，第二組應用參烏膠囊，而相對應的第一組患者口服茴拉西坦膠囊，治療時間相同，結果提示參烏膠囊與茴拉西坦的作用一致，對MCI的老年患者的復述能力、記憶能力等有一定的改善功能;周如倩等[53]通過研究發現參銀口服液能降低輕度認知功能障礙轉化為癡呆的轉化率;對于痰濁阻竅證，郭仁真等[54]應用黃連溫膽湯治療輕度認知功能障礙患者，研究結果顯示，黃連溫膽湯可改善MCI患者認知障礙的臨床癥狀，對患者再認、再學能力有一點的恢復作用;程小明等[55]自擬補腎益腦方對患者進行干預，證實通過補腎益腦，活血通絡可抗衰老、改善患者記憶與認知功能。烏魯木齊市中醫醫院知名老中醫楊椿年主任醫師和腦病科主任陳紅霞主任醫師總結研制出海馬益智散[56],2011年應用于臨床，并取得了較好療效，研究[56]提示海馬益智散能有效的提高患者的生活水平，改善患者的認知障礙以及記憶能力，明顯升高患者的MoCA和MMSE評分。治療MCI的種類較多，無統一的標準，臨床可結合多種治療手段，尋其根本，對應治療，去除伴隨疾病，改善癥狀以及預后。(2)中醫其他療法，中醫則有在對MCI有獨特的優勢，合理應用針刺、艾灸、穴位按摩、功法鍛煉等一系列治療方法[57]。針灸百會、神門等穴，對于改善患者認知狀況療效尚可，更為現代針灸治療癡呆奠定基礎[58]。電針治療可以顯著改善認知，操作簡便，對患者無毒副作用[59]。功法鍛煉例如八段錦可促進新陳代謝，強健筋骨，調理心神[60]?！?
6 、總結
對于輕度認知功能障礙，通常被定義為老齡化，容易忽視，進一步發展為癡呆的風險較高，臨床無明確的治療方法進行逆轉或者治愈;在該病的預防以及治療方面，單純的現代醫學或者古代醫學都無法延緩輕度認知功能障礙轉化為癡呆，根據我國對該病的診療特色，中西醫結合治療必然稱為臨床治療的一種趨勢。
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文章名稱：中西醫聯合治療輕度認知功能障礙的新成果
