神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分布于全身各處，包括甲狀腺、腎上腺、胃腸道、膜腺、肺和其他組織。胃腸道是非內(nèi)分泌器官神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分布多的部位。流行病學(xué)資料證實(shí)，在過去的30年間小腸和消化道類癌發(fā)病率各自增長了460%、720%。胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine turor， NET)每年的發(fā)病率是(2.5-5)/10萬人，男性多于女性，比例為1.8 : 1，結(jié)直腸NET中直腸更為多見占54%，其次為盲腸20%、乙狀結(jié)腸7.5%、直乙交界5.5%和升結(jié)腸5%問。
1分類
依據(jù)病變的分化程度， 2000年和2010年WHO采用了廣義的，如腫瘤和癌這樣的術(shù)語，見表1，分類中增加了包括腫瘤大小、血管侵犯、增殖活性、組織分化、轉(zhuǎn)移、侵犯、激素活性(與臨床癥狀或疾病相關(guān))等指標(biāo)。
高分化或G1神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤指典型類癌，高分化或G2神經(jīng)內(nèi)分泌癌指非典型類癌，差分化或G3神經(jīng)內(nèi)分泌癌與小細(xì)胞或大細(xì)胞癌同義，盡管這種框架是有益的，但對(duì)于生物學(xué)行為不確定的病變卻很少界定，如大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和混合性腫瘤并未闡明明確分化。盡管2000年WHO有關(guān)結(jié)直腸NET分類已經(jīng)使用了多年，但是不同病理學(xué) 家或者不同機(jī)構(gòu)并未取得一致的可重復(fù)性的診斷意見。然而如治療策略，尤其是針對(duì)特定亞型的特定化療，大部分都依賴并取決對(duì)腫瘤的病理認(rèn)識(shí)。
2病理特征及預(yù)后
2.1高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(類癌)
結(jié)直腸類癌大約占胃腸道NET的6%，且常伴發(fā)慢性炎癥性疾病如潰蕩性結(jié)腸炎或Crohn' s病，資料顯示Crohn' s病時(shí)發(fā)生類癌的概率約增高15倍。大多數(shù)結(jié)直腸類癌病例沒有明顯的征兆或癥狀，以致多年未被發(fā)現(xiàn)問。診斷的大多是因?yàn)槠渌共考膊⌒型饪剖中g(shù)偶爾發(fā)現(xiàn)的。
高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有典型的組織學(xué)結(jié)構(gòu)如小梁狀、島狀或緞帶樣細(xì)胞巢，無或僅見輕度細(xì)胞異型性，核分裂象罕見。結(jié)直腸類癌顯示中等強(qiáng)度的神經(jīng)纖維染色， 70%以上的病例表達(dá)CgA， 50%以上表達(dá)NSE，創(chuàng)協(xié)100%表達(dá)前列腺酸性磷酸酶。其他標(biāo)志物如Syn、生長抑素抑制素、5-HT和CD56也可表達(dá)。Ki-67指數(shù)在直徑>5mm的類癌中表達(dá)較高。
直腸類癌常發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸鏡檢查時(shí)，腫瘤體積常常較小，無功能且無局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者5年生存率可達(dá)88%。而結(jié)腸類癌的預(yù)后要比直腸類癌相對(duì)差些。有資料顯示近端結(jié)腸NET合并腺癌的概率較高，這也可能是結(jié)腸類癌預(yù)后差于相應(yīng)直腸類癌的原因之一。
2.2高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(惡性類癌)
組織學(xué)上惡性類癌也就是非典型類癌，由于其名稱不明確，僅有少數(shù)大腸惡性類癌的病例報(bào)道。高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌的組織學(xué)特征和生物學(xué)行為介于高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和差分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌之間I坷。為侵襲性病變，與類癌比較分化較差、可見壞死、分裂象增多1-10個(gè)110HPF，壞死是惡性類癌的重要特征。惡性類癌可表現(xiàn)為一致的、大的、多角的、或具有豐富嗜酸性顆粒胞質(zhì)的紡錘形細(xì)胞，也可表現(xiàn)為缺乏胞質(zhì)的多形性細(xì)胞，圓形或橢圓形核或具有大小和形狀多變的粗染色質(zhì)的核。腫瘤非親銀性但強(qiáng)嗜銀性，免疫組化可表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌分化的標(biāo)志物。關(guān)于結(jié)直腸惡性類癌臨床預(yù)后的報(bào)道較少見。就目前所知，肺非典型類癌較典型類癌患者的預(yù)后明顯要差
2.3差分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(小細(xì)胞癌)
結(jié)直腸小細(xì)胞癌(small cell carcinoma， SCC)占結(jié)直腸腫瘤的0.2%-0.8%，大多位于右側(cè)結(jié)腸。有時(shí)是在結(jié)腸炎癥性疾病，或 者神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生基礎(chǔ)上而診斷的。
結(jié)直腸SCC形態(tài)學(xué)與肺小細(xì)胞癌相似。這些小至中等大小小藍(lán)圓腫瘤細(xì)胞，排列呈實(shí)性片狀、巢狀、玫瑰花樣或緞帶樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞呈卵圓形、梭形或紡錘形，胞質(zhì)少，核大小約為成熟淋巴細(xì)胞的2倍[161，染色質(zhì)呈粉塵樣，核分裂象超過10個(gè)/lOHPF。
具有經(jīng)典組織學(xué)特征的病例，沒有必要通過證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌分化而診斷。然而對(duì)于存在疑惑的病例做進(jìn)一步分析還是有必要的。典型的SCC免疫組化表達(dá)CgA、Syn、NSE和CD56， Ki-67指數(shù)常>75%。Shida等報(bào)道70%胃腸道SCC表達(dá)人hASH 1 (human achaete-scute homologue gene-I，hASH 1 )，其在正常胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、 類癌和腺癌中通常不表達(dá)。hASH 1的特異性和敏感性好于其他經(jīng)典標(biāo)志物如CgA、Syn，可作為胃腸道SCC診斷的新的生物學(xué)標(biāo)志物。
胃腸道sccr臨床呈侵襲性經(jīng)過，患者預(yù)后通常非常差。80%以上在診斷時(shí)己有局部或者明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。當(dāng)腫瘤大小超過5cm，中位生存時(shí)間通常少于4個(gè)月，瘤體小些的患者中位生存時(shí)間大約為12個(gè)月13102.4大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌
大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroedocrine carcinoma，LCNEC)屬少見的差分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在結(jié)直腸NET中LCNEC研 究少，其診斷分類在很多標(biāo)準(zhǔn)化版本中主要為描述。
腫瘤的特征與肺部對(duì)應(yīng)腫瘤相似，由大細(xì)胞組成，排列成器官樣、巢狀、小梁狀、玫瑰花樣或柵欄狀，均提示神經(jīng)內(nèi)分泌分化。與SCC比較， LCNEC癌細(xì)胞有更豐富的胞質(zhì)，核呈空泡狀，核仁明顯， 灶性壞死常見。這類腫瘤獨(dú)立存在，或與毗鄰的腺瘤或傳統(tǒng)的腺癌伴發(fā)lmo通過神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)特征和免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽性即可診斷LCNEC。
一般公認(rèn)為腺癌標(biāo)志物的CKl。在其他NET腫瘤不表達(dá)，而在結(jié)直腸LCNEC表達(dá)，這種現(xiàn)象提示腺癌和LCNEC有一定相關(guān)性。
LCNEC與結(jié)直腸SCC預(yù)后相似。Kumarasinghe等提議依據(jù)預(yù)后 差這個(gè)特點(diǎn)， LCNEC也應(yīng)該包含在差分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌分類中，這也符合2010年WHO分類。
2.5混合性內(nèi)分泌-外分泌腫瘤
混合性內(nèi)分泌。外分泌腫瘤為少見的混合性腫瘤。這類腫瘤至少由兩種不同的腫瘤區(qū)域構(gòu)成，神經(jīng)內(nèi)分泌區(qū)域至少包含30%明確的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。神經(jīng)內(nèi)分泌成分常見的是類癌，差分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也可出現(xiàn)，另一種成分可以是腺癌或鱗癌。神經(jīng)內(nèi)分泌成分通常分化比較好，通過組織學(xué)特征性的表現(xiàn)易于診斷。而當(dāng)神經(jīng)內(nèi)分泌成分不明顯、數(shù)量很少或分化很差時(shí)，通過神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA、S歸等免疫組化法來證實(shí)診斷是很必要的。
由于其特殊且不常見，因此針對(duì)混合性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的處理措施也知之甚少。當(dāng)制定佳治療方案時(shí)，應(yīng)更多考慮混合性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤更具侵襲性的成分。如混合性腫瘤包含高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌成分和腺癌成分時(shí)，建議按腺癌進(jìn)行治療，如包含差分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌時(shí)，應(yīng)該按差分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療。有些研究顯示混合性NET預(yù)后較差，檢測神經(jīng)內(nèi)分泌成分對(duì)于預(yù)測預(yù)后非常重要[判。
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