摘要：針對審計追蹤的審核已成為藥企實驗室監(jiān)管檢查的一個重點內(nèi)容，特別是越來越多的意見中提到了審計追蹤方面的缺陷。審計追蹤的維護是一項法規(guī)遵從性要求，在審計追蹤審核程序的設置上，應將技術(shù)控制和流程設置結(jié)合起來，形成有效且符合法規(guī)的良好審計追蹤，確保實驗室數(shù)據(jù)的可靠性。
本文闡述了審計追蹤及其審核的重要性，以及國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制實驗室的現(xiàn)狀，結(jié)合適用的國內(nèi)外法規(guī)，提出一套基于風險管理的審計追蹤及其審核的PDCA(即指質(zhì)量管理活動中的計劃、執(zhí)行、檢查和處理4個階段)循環(huán)措施，指出在實施審計追蹤的審核時需要考慮的主要方面，通過審計追蹤的審核來保障實驗室數(shù)據(jù)的可靠性，以期為計算機化系統(tǒng)管理基礎薄弱的原料藥生產(chǎn)企業(yè)及一些中小型制劑生產(chǎn)企業(yè)提供整改方案。
關(guān)鍵詞：審計追蹤;實驗室;數(shù)據(jù)可靠性;質(zhì)量管理
目前，計算機化系統(tǒng)的審計追蹤功能已基本在業(yè)內(nèi)普及，也是國內(nèi)外核查的重點內(nèi)容之一。審計追蹤指一種元數(shù)據(jù)，包含與創(chuàng)建、修改和刪除GxP記錄相關(guān)行為的信息[1]。審計追蹤的根本目的是用來確保對電子數(shù)據(jù)及系統(tǒng)在數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)的所有操作活動的可追溯性，是維護系統(tǒng)安全的關(guān)鍵。數(shù)據(jù)安全性、數(shù)據(jù)完整性、審計追蹤三者相輔相成、互不可缺，是電子數(shù)據(jù)管理的基本要求，也是計算機數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的標配功能[2]。審計追蹤是實驗室數(shù)據(jù)安全性、完整性的有效證據(jù)，審計追蹤審核是保證數(shù)據(jù)安全性、完整性的一種被動手段。
有證據(jù)表明，我國一些企業(yè)增加硬件投入，配備具有審計追蹤功能的操作系統(tǒng)與操作軟件后，計算機系統(tǒng)及操作軟件的缺陷占比明顯下降[3]。同時，大部分數(shù)據(jù)可靠性問題源于企業(yè)內(nèi)部數(shù)據(jù)管理體系設計不當，通過審查審計追蹤，可以發(fā)現(xiàn)偏差，察覺數(shù)據(jù)操縱行為，將責任追溯至個人[4]。
審計追蹤審核不應是一個刻板的常規(guī)數(shù)據(jù)核對過程，作為企業(yè)內(nèi)部審計程序的一部分，通過審核找出數(shù)據(jù)可靠性問題所在，發(fā)現(xiàn)潛在風險，設計并實施補救措施，而后標準化、程序化，可改進數(shù)據(jù)管理體系及管理流程，逐步建立科學、有效的數(shù)據(jù)管理框架。制藥企業(yè)的數(shù)據(jù)管理體系折射出質(zhì)量管理體系是否有效運行，可以說，審計追蹤是判斷企業(yè)質(zhì)量體系優(yōu)劣的最有力證據(jù)，也是完善企業(yè)內(nèi)部數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系的入手點之一。
1藥品生產(chǎn)企業(yè)實驗室計算機化系統(tǒng)審計追蹤管理的現(xiàn)狀
目前我國多數(shù)企業(yè)對于計算機的電子數(shù)據(jù)管理仍處于起步階段。實驗室使用的部分工作站系統(tǒng)老舊，不支持審計追蹤功能。一些具有審計追蹤功能的系統(tǒng)，由于企業(yè)專業(yè)技術(shù)人員配備不足，審計追蹤功能未打開，或打開后權(quán)限設置等控制措施不完善，仍不能滿足法規(guī)要求。審計追蹤廣義上包括對紙質(zhì)記錄、電子記錄的追溯，而狹義是指計算機化系統(tǒng)針對電子數(shù)據(jù)產(chǎn)生、處理等一系列操作過程的記錄。
我國藥企實驗室對于復雜系統(tǒng)產(chǎn)生的具有動態(tài)特性的電子數(shù)據(jù)缺乏審計追蹤功能。紙質(zhì)打印為靜態(tài)數(shù)據(jù)，無法還原原始記錄，用戶與系統(tǒng)之間進行交互的數(shù)據(jù)采集、處理過程無法通過審計追蹤全程記錄，不能作為計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性的有效證據(jù)。
因此，為關(guān)鍵設備開啟審計追蹤功能，并且正確維護尤為重要。據(jù)調(diào)查顯示[5—6]，國內(nèi)外加強對藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查力度后，發(fā)現(xiàn)大量計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性缺陷集中在原料藥生產(chǎn)企業(yè)及一些中小型制劑生產(chǎn)企業(yè)，其計算機化系統(tǒng)管理基礎薄弱，尚無一套合規(guī)的數(shù)據(jù)管理體系，難以通過有效的審計追蹤維護來為數(shù)據(jù)可靠性和合規(guī)性的檢查提供證明。主要問題集中在以下幾點[7]：①關(guān)鍵儀器不具備審計追蹤功能;②關(guān)鍵儀器未開啟審計追蹤功能;③無審計追蹤審核程序和審核記錄;④系統(tǒng)重裝或更換電腦導致審計追蹤文件丟失;⑤用戶的系統(tǒng)權(quán)限允許關(guān)閉審計追蹤等類似的邏輯、技術(shù)控制問題。
可見，我國藥企實驗室計算機化系統(tǒng)的審計追蹤仍多發(fā)基礎合規(guī)性問題。審核工作量巨大，需要定期跟進確認每一臺計算機化系統(tǒng)儀器的審計追蹤狀態(tài)。為節(jié)約成本，提高效率，并確保對每臺設備、儀器都達到充分控制的目的，審計追蹤審核的范圍、深度和頻率都應基于科學合理的風險評估。而這些原料藥、制劑生產(chǎn)企業(yè)對關(guān)鍵數(shù)據(jù)的評估及其審核方式仍模糊不清，尚無一套結(jié)合自身實際情況的成本、風險、獲益相平衡的高效的審計追蹤審核程序。
2審計追蹤及其審核的改善措施
為確保整個實驗室儀器數(shù)據(jù)管理體系的整改是有意義、可獲得實際收益和改善的，我們將審計追蹤審核分為2個階段的PDCA循環(huán)[是將質(zhì)量管理分為4個階段，即計劃(plan)、執(zhí)行(do)、檢查(check)、處理(act)。在質(zhì)量管理活動中，要求把各項工作按照作出計劃、計劃實施、檢查實施效果，然后將成功的納入標準、不成功的留待下一循環(huán)去解決]逐步展開，先系統(tǒng)化整改，再模塊化復核，階梯式提升數(shù)據(jù)管理體系。
2.1基礎整改階段的PDCA循環(huán)
2.1.1P階段：依據(jù)實驗室系統(tǒng)類別，判斷審計追蹤功能開啟范圍，制定計劃計劃階段是PDCA循環(huán)的上游環(huán)節(jié)，在進行審計追蹤審核之前，依據(jù)數(shù)據(jù)采集過程來確定哪些儀器應開啟審計追蹤功能。依據(jù)數(shù)據(jù)生成方式及處理過程，生產(chǎn)企業(yè)實驗室中常見儀器的審計追蹤開啟。
2.1.2D階段：開啟系統(tǒng)審計追蹤功能，確認基本狀況審計追蹤中包括的項目應當是與重現(xiàn)過程或活動有關(guān)的數(shù)據(jù)，其主要功能就是將關(guān)鍵的檢測操作步驟記錄下來，以便重建檢測行為和原始數(shù)據(jù)收集過程的重要細節(jié)證據(jù)。因此，審計追蹤應至少包括“4W”基本要素，即：“when”——操作執(zhí)行日期和具體時間;“who”——執(zhí)行操作的人員，確保信息標識的唯一性;“what”——刪除或更改動作的詳細信息，包括原記錄的數(shù)據(jù);如果可以的話，“why”——記錄下刪除或更改的原因，解釋該操作的必要性[9]。
這也是實現(xiàn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理“有據(jù)可依”，確保數(shù)據(jù)可靠性、遵守數(shù)據(jù)管理規(guī)范所必需的。確定審計追蹤功能開啟的儀器后，將相關(guān)步驟加入計算機化系統(tǒng)驗證中，定期確認其可靠性和準確性。審計追蹤的定期確認可按項目表中預設的要求執(zhí)行，避免包含不必要的項目，以免增加后續(xù)工作量以及可能增加的合規(guī)性風險。
2.1.3C階段：檢查并總結(jié)執(zhí)行結(jié)果審計追蹤功能開啟后，要定期檢查確認，總結(jié)執(zhí)行結(jié)果。鑒于審計追蹤的作用，僅開啟這一功能是遠遠不夠的，需對其采取更多的邏輯和過程控制，在設計針對審計追蹤的數(shù)據(jù)可靠性管理系統(tǒng)時，對數(shù)據(jù)全生命周期中潛在的風險和漏洞加以考量并進行有效控制。
2.1.4A階段：處理結(jié)果中出現(xiàn)的問題，流程標準化整改基礎設施，完善程序，關(guān)閉不合格項。建立合理的審計追蹤標準制度及其驗證、使用等一系列管理程序，其中應包括規(guī)范審計追蹤的數(shù)據(jù)保存程序。審計追蹤應被視為記錄的一部分，合理貯存和維護，數(shù)據(jù)遷移和備份等活動也應保留審計追蹤信息，以便審計追蹤數(shù)據(jù)的恢復和讀取。
審計追蹤文件的保存期限應至少與該系統(tǒng)電子記錄要求的時間一致。如果審計追蹤信息在日常操作管理中遇到丟失風險，則數(shù)據(jù)的可靠性會受到威脅。需要注意的是，企業(yè)應將內(nèi)部所有涉及數(shù)據(jù)可靠性的實驗室儀器列清單，做分析評估。涉及產(chǎn)品質(zhì)量控制的關(guān)鍵儀器，應確保處于受控狀態(tài)，審計追蹤可追溯原始數(shù)據(jù)，保證數(shù)據(jù)刪除、修改等操作能得到及時記錄。如果關(guān)鍵設備紙質(zhì)打印數(shù)據(jù)無法重現(xiàn)原始數(shù)據(jù)，則需將儀器列入更新、整改清單，及時更換硬件或配備審計追蹤功能和相應程序。將遺留問題轉(zhuǎn)入下一期。關(guān)閉糾正措施后，進行下一階段PDCA循環(huán)。
2.2審計追蹤審核階段的PDCA循環(huán)
2.2.1P階段：基于系統(tǒng)綜合評估，明確數(shù)據(jù)重要等級實驗室計算機的應用已有多年，技術(shù)成熟度高，計算機本身技術(shù)風險低。因此，應重點關(guān)注其使用場合與實現(xiàn)功能，結(jié)合被控對象進行評估。對于計算機化系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，風險等級判斷應依據(jù)：①數(shù)據(jù)關(guān)鍵程度C(datacriticality)，即：對制定決策和產(chǎn)品質(zhì)量或安全性的影響程度;②數(shù)據(jù)風險R(datarisk)，即：數(shù)據(jù)安全事件一旦發(fā)生，重建原始信息的可行性，系統(tǒng)發(fā)生數(shù)據(jù)安全事件的機會，以及相關(guān)者日常審核程序中檢測此類異常的可能性[10]。其中，“數(shù)據(jù)關(guān)鍵程度”所要考慮的要素包括“數(shù)據(jù)影響了什么決策”及“數(shù)據(jù)對藥品質(zhì)量和安全有什么影響”。
因此，針對數(shù)據(jù)關(guān)鍵程度的判斷應考慮該系統(tǒng)是否用于產(chǎn)品放行的決策，是否涉及對關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)的測量，可通過系統(tǒng)影響性評估判斷[11]。“數(shù)據(jù)風險”應考慮儀器設備系統(tǒng)層面的特性，例如：系統(tǒng)流程復雜性，生成、處理數(shù)據(jù)的方式及確保數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性的能力，結(jié)果輸出的主觀性等，可借助各種風險分析工具確定。
2.2.2D階段：依據(jù)重要等級合理分配資源，實施審計追蹤審核有必要先確認整體資源情況，綜合重要等級規(guī)劃分配，再實施審計追蹤的審核。如法規(guī)中沒有規(guī)定數(shù)據(jù)的審核頻率，則依據(jù)重要等級，建立各系統(tǒng)的審核方法及頻率[12]。
對于涉及產(chǎn)品質(zhì)量和批次放行的高重要等級數(shù)據(jù)，應在每批放行前審核或相應增加審核頻率;中重要等級數(shù)據(jù)可每季度或每半年審核一次，抽取部分批次審核;低重要等級數(shù)據(jù)一般一年審核一至兩次。審核內(nèi)容隨設備系統(tǒng)、被測物、用途等各異，但基本圍繞以下幾點。(1)確認上次審核以來：審計追蹤一直處于開啟狀態(tài)，無異常事件發(fā)生;是否有刪除或修改數(shù)據(jù)等異常現(xiàn)象;系統(tǒng)審計追蹤或日志中記錄的儀器故障都有記錄并經(jīng)評估;與數(shù)據(jù)相關(guān)的安全漏洞。(2)確認有無不合規(guī)操作問題：未經(jīng)批準的樣品重復檢測;是否按規(guī)定方法檢測;預測試樣品;未經(jīng)批準的手動修改積分。(3)確認書面記錄與電子記錄的一致性：基于風險決定抽查批次數(shù)量，核對該批次在各系統(tǒng)上的電子數(shù)據(jù)和審計追蹤與書面記錄、報告等是否一致;系統(tǒng)使用記錄與檢測批次記錄是否一致，是否有無依據(jù)或無報告的檢測;報告的數(shù)據(jù)或結(jié)果與原始電子數(shù)據(jù)比對，審核一致性。
2.2.3C階段：回顧執(zhí)行情況，得出審核結(jié)果，完善審核程序?qū)徍藢徲嬜粉櫤螅瑧偨Y(jié)執(zhí)行情況。本著確保患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量的目的，審核對產(chǎn)品或患者決策有直接影響的審計追蹤信息。審核過程由經(jīng)過培訓且系統(tǒng)運行經(jīng)驗豐富的人員執(zhí)行，以便區(qū)分可靠數(shù)據(jù)和具有潛在風險的不可靠數(shù)據(jù)[13]。對于系統(tǒng)中發(fā)生的數(shù)據(jù)或分析方法被刪除等情況，最有效的方法是在系統(tǒng)權(quán)限中主動控制，限制修改權(quán)限，而不是被動審核，以便減少不必要的工作，提高效率。
2.2.4A階段：建立或修定審計追蹤審核規(guī)程，將成功經(jīng)驗標準化基于評估系統(tǒng)優(yōu)先等級，挑選關(guān)鍵信息，將每個系統(tǒng)的審核步驟程序化，寫入規(guī)程。審計追蹤審核的目的之一就是核實所檢測的試驗數(shù)據(jù)是否準確、完整，可從相關(guān)原始文件中重現(xiàn)數(shù)據(jù)采集分析過程。審計追蹤記錄了關(guān)鍵數(shù)據(jù)的產(chǎn)生過程，對其的審核應作為GMP質(zhì)量控制活動的一部分加以程序化、系統(tǒng)化[14]。質(zhì)量部門負責系統(tǒng)產(chǎn)生不同類型的元數(shù)據(jù)的評估，在每一系統(tǒng)程序中定義數(shù)據(jù)可靠性的相關(guān)控制，設計與公司實際資源情況相一致的審核程序。
3總結(jié)
計算機化系統(tǒng)管理基礎薄弱的原料藥生產(chǎn)企業(yè)或中小型制劑生產(chǎn)企業(yè)可參考以上流程，設計一套數(shù)據(jù)可靠性自檢及整改的方案，通過審計追蹤審核的方式，找出主要缺陷和問題所在。同時，對審計追蹤的審核只是完善數(shù)據(jù)管理體系過程中可入手的一方面，企業(yè)可全方位、多角度地構(gòu)建數(shù)據(jù)管理體系，采取公開、透明的數(shù)據(jù)管理文化。數(shù)據(jù)完整性掀起的制藥業(yè)質(zhì)量和誠信革命是大勢所趨，我國企業(yè)只有融入發(fā)展、革新進取，才能在激烈的市場競爭中占有一席之地;一味地追求通過監(jiān)管檢查，得過且過，終將被市場淘汰。
參考文獻：
[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.總局辦公廳公開征求《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范(征求意見稿)》意見[EB/OL].[2017-08-25].
[2]FDA.Part11,ElectronicRecords;ElectronicSignaturesScopeandApplication[EB/OL].
[3]顏若曦,曹軼.藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性缺陷分析[J].中國藥物警戒,2018,(1):20-23.
[4]姚婷婷,梁毅.淺析審計追蹤在電子記錄中的應用[J].機電信息,2012,(11):51-53.
審計方向論文投稿刊物：《機電信息》雜志由中國機械工程學會主管，《機電信息》雜志社主辦，江蘇省設備成套有限公司(原江蘇省成套局)協(xié)辦的公開發(fā)行的專業(yè)科技期刊，是機電行業(yè)展示科技成果、專家學者開展學術(shù)交流的平臺，也是宣傳企業(yè)形象、展示企業(yè)文化的一個重要窗口。國內(nèi)刊號CN：32-1628/TM;國際刊號ISSN：1671-0797，郵發(fā)代號：28-285。
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